KAW-projekt ALS -
På intensifierad jakt efter felveckade proteiner
Den dödliga nervsjukdomen ALS kan kopplas till ett felveckat protein, SOD1. ALS-forskarna vid Umeå universitet går nu vidare för att med ALS som modell studera andra neurosjukdomar med liknande orsaker, t.ex. Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom.
Vid amyotrofisk lateralskleros (ALS) dör de nervceller, motorneuronen, som styr skelettmusklerna vilket leder till muskelförlamningar och så småningom döden genom att andningen förhindras. Mekanismerna är okända, vilket har hämmat utvecklingen av effektiv förebyggande eller bromsande behandling. Risken att drabbas av ALS är 1 på 400 för män och 1 på 600 för kvinnor. Det finns flera olika varianter av sjukdomen, och hos patienter med ärftlig benägenhet för ALS har 17 olika sjukdomsanlag identifierats. En av de vanligaste kända orsakerna är mutationer i den gen som ligger bakom proteinet superoxiddismutas-1 (SOD1). Den förekommer hos 6 % av patienterna.
Vid obduktion av patienter med olika mutationer i SOD1-genen har forskarna i ALS-gruppen vid Umeå universitet hittat aggregat (klumpar) av felveckat SOD1-protein i nervcellerna. Gruppen har också visat att patienter utan mutation i SOD1-genen har liknande klumpar av SOD1 i sina nervceller. Dessa fynd har gjorts både hos patienter med mutationer i andra kända ALS-sjukdomsgener (C9ORF72 och FUS/TLS) men också hos patienter utan mutationer i någon känd ALS-gen. Genom att utveckla nya antikroppar som är specifika för felveckad SOD1 har forskargruppen nu kunnat visa att alla undersökta ALS-patienter (sammanlagt 70 personer) hade klumpar av SOD1 i motorneuronen, vilket tyder på att proteinet generellt är involverat i sjukdomsmekanismen vid ALS.
Felveckat SOD1 syns här som gröna prickar i nervceller från en patient med ALS.
En gemensam nämnare
ALS är alltså en felveckningssjukdom och liknar på det sättet Alzheimers sjukdom, Lund-Huntingtons sjukdom, Parkinsons sjukdom, Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och flera andra allvarliga hjärnsjukdomar med aggregering av felveckade proteinmolekyler som gemensam nämnare. Vid ALS förefaller det felveckade proteinet i nervcellerna vara SOD1.
Hos vissa typer av ALS finns ett klart samband med demenssjukdom, särskilt så kallad pannlobsdemens eller frontotemporal demens (FTD). I prover från flera släkter i Sverige och övriga Norden har forskarna identifierad samma genetiska förändring (mutation) hos ALS patienter som hos släktingar som har utvecklat demens. Obduktion på patienterna med demens i dessa släkter visar stora likheter med de förändringar som ses hos ALS-patienterna i de samma familjer. Fynden sammanbinder ALS och FTD, två sjukdomar som tidigare betraktades som separata.
En viktig fördel med ALS jämfört med de ovannämnda neurodegenerativa sjukdomarna (främst Alzheimer och Parkinson) är att den är relativt lätt att studera: Den oftast snabba och tydliga sjukdomsutvecklingen gör det enkelt att observera och mäta om en intervention har effekt mot den neurodegenerativa processen. Det finns också specifika och högupplösta antikroppar mot båda normal och felveckad SOD1, samt transgena musmodeller som är bärare av olika sjukdomsanlag från patienter plus ett lätt analyserbart protein (SOD1). Allt detta gör ALS till en utmärkt modell för att studera också neurodegenerativa sjukdomar i allmänhet.
Genom att kombinera det kompletterande kompetenserna i forskargruppen samlas nu krafterna för att nå en förståelse av hur felveckad SOD kan orsaka ALS. Genom sitt pågående samarbete – som är unikt genom att konstruktivt integrera både teoretiska och kliniska specialistområden – har ALS-gruppen under de senaste åren byggt upp en ”kritisk massa” av framgångsrik forskning och är nu i position att dra på för fullt.
I korta drag vill forskarna utveckla några nya idéer och forskningslinjer: Studier på ALS-patienter för att leta efter nya mutationer och kliniska läkemedelsprövningar riktade mot SOD1-proteinet. Vidare studier på obduktionsvävnader och andra prover från patienter där SOD1-aggregatens egenskaper och utbredning kartläggs vidare. I befintliga och nyutvecklade transgena musmodeller (de enda som har kunnat tas fram i Europa) har forskargruppen hittat tecken på att det kan finnas olika typer av hopklumpningar som är kopplade till olika uttryck av ALS-sjukdomen. Dessa fynd ska belysas vidare genom korsningsförsök.
Hypotesen att ALS-sjukdomens spridning i nervsystemet skulle kunna orsakas av felveckad SOD1 kommer att testas genom injektionsförsök i mössen. I det sammanhanget planerar forskarna utveckla antikroppar med syftet att kunna förhindra spridningen. Den grundläggande orsaken till att SOD1 kopplas ihop till att bilda stora klumpar är okänd. Genom helt ny NMR-teknik planerar forskargruppen att studera SOD1-molekylens rörlighet i vävnadens celler för att närmare förstå hur de skadliga hopklumpningarna skulle kunna uppstå. Kännedom om de ytor i SOD1 som deltar i hopklumpningen möjliggör letande efter små molekyler som hämmar processen.
